对付“青蒿素抗药性”有方案了!一文了解屠呦呦团队新研究

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今晨,新华社发布屠呦呦团队的最新研究进展引占据 物医学界广泛关注,并获得全球医学专家深度1赞扬。

着实早在4月份,屠呦呦团队就原困 表态“青蒿素抗药性”研究成果——《中药青蒿研究成果在发表》中含提及。中国中医科学院青蒿素研究中心和化药研究所特聘专家王继刚研究员作为主笔,同屠呦呦研究员等五位专家携手,基于青蒿素药物机理、现有的治疗方案、耐药性的特殊请况和原困 以及药物价格等诸多因素,从全局出发,提出了切实可行的应对"青蒿素抗药性"的合理方案。

5月100日,国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志(NEJM)》也完整篇 刊载了屠呦呦团队该项研究成果和“青蒿素抗药性”治疗应对方案。

目前,国家药品监督管理局《药物临床试验批件》显示,由屠呦呦团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。

而此次,针对近年来青蒿素在全球每段地区出现的“抗药性”问题,屠呦呦及其团队经太久 年攻坚,在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面取得新突破,于近期提出应对“青蒿素抗药性”问题的切实可行治疗方案,并在“青蒿素治疗红斑狼疮等适应症”等方面取得新进展,获得世界卫生组织和国内外权威专家的深度1认可。

背景

青蒿素是从青蒿(Artemisia annua L.)中分离出来的,青蒿是一种生活原产于中国的植物,但现已在有些有些国家归化。今天,青蒿素类药物被认为是人类已知的最有效和快速作用的抗疟药。自屠呦呦发现青蒿素以来,青蒿素衍生物突然作为最有效、无并发症的疟疾联合用药。

数百名科学家的贡献和数十年的努力(1969-1972年间,作为“523项目”的一每段),最终有助让我们 发现了青蒿素类药物:2011年9月24日,屠呦呦凭此获得了2011年度“拉斯克奖”临床医学奖。屠呦呦从系统分类整理历代医籍入手,查阅多量地方药志,从东晋名医葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”有些 中医药古藉记载中获得灵感,首次采用乙醚为溶剂,研究发现了青蒿素药物。斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员露西·夏皮罗在为屠呦呦致颁奖词时说:“屠呦呦的有些 发现,缓解了亿万人的疼痛和苦恼,在100多个国家拯救了无数人的生命,尤其是儿童的生命。”

据世卫组织最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示,全球疟疾防治进展陷入停滞,疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一,“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原困 ,除对疟疾防治经费支持力度和核心干预办法覆盖不足等因素外,疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。

具体原理/机制、应对方案

青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微形态学 ,使其膜系形态学 占据 变化。原困 对食物泡膜的作用,阻断了疟原虫的营养摄取,当疟原虫损失多量胞浆和营养物质,而又得不到补充,因而调快死亡。其作用办法是通过其内过氧化物(双氧)桥,经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导,产生不稳定的有机自由基及/或有些亲电子的中介物,有些与疟原虫的蛋白质形成共价加合物,而使疟原虫死亡。2015年,Wang等人利用化学蛋白质组学的技术手段合成了基于青蒿素形态学 的化学探针,准确地鉴定出了青蒿素在疟原虫中的100多个蛋白靶点,有些选泽了青蒿素的激活依赖于疟原虫中生成的多量血红素。

过去20余年间,青蒿素联合疗法在全球疟疾流行地区广泛使用。但近年来,在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家,疟原虫却慢慢地产生了“耐药性”,这让科学家们非常担忧。

目前已选泽青蒿素治疗后清除下行速度 较慢的寄生虫携带疟疾kelch13(K13)基因推进器形态学 域突变。尽管K13突变与治疗失败风险增加之间并无明确关联,但携中含有哪些突变的寄生虫却被称为“青蒿素耐药”寄生虫。患者完成青蒿素联合疗法(ACT)的常规3日疗程后,有有哪些寄生虫的复发频率高于对青蒿素敏感的寄生虫。

屠呦呦团队成员王继刚说,青蒿素在人体内半衰期(药物在生物体内浓度下降一半所需时间)很短,仅1至2小时,而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为5天,青蒿素真正高效的杀虫窗口不到有限的4-8小时。

经过三年多科研攻坚,屠呦呦团队如今提出了新的治疗应对方案:一是适当延长用药时间,由5天疗法增至5天或七天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物,疗效立竿见影。

各地区诊断出感染过后,应在新的并发症出现过后尽快采取中含现有联合治疗方案(通过优化来维持高治愈率)的干预办法。

据了解,在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药,似乎短时间内不太原困 出现。大多数ACT价格低廉(类似于加纳4个 蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元)。但药物研发项目的高昂成本会影响新药的价格,并有原困 阻碍最有不到的患者获得药物。

突破性意义

屠呦呦被委托人表示:“一旦疟原虫对青蒿素联合疗法产生抗药性,疟疾将无药可治,人类势必遭遇一场浩劫。”中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚:“原困 这么青蒿素,每年会有几百万人死亡。”

“截至目前,青蒿素联合疗法治愈的疟疾病患已达数十亿例。屠呦呦团队开展的抗疟科研工作具有卓越性,贡献不可估量。”世卫组织全球疟疾项目主任佩德罗·阿隆索表示。

屠呦呦认为,避免“青蒿素抗药性”问题意义重大:一是坚定了全球青蒿素研发方向,即在未来很长一段时间内,青蒿素依然是人类抗疟首选高效药物;二是因青蒿素抗疟药价格低廉,每个疗程仅需几美元,适用于疫区集中的非洲广大贫困地区人群,更有助实现全球消灭疟疾的目标。

展望

在“青蒿素抗药性”研究获新突破的同去,屠呦呦团队还发现,双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。

屠呦呦说:“青蒿素对治疗红斑狼疮占据 有效性趋势,让我们 对试验成功持谨慎的乐观。”根据屠呦呦团队前期临床观察,青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有下行速度 分别超90%、100%。但不到进一步根据国际标准,经周密设计和严格实施的临床试验不可以得出最终结论。

新华社文章中称,临床试验一般共三期,二、三期试验样本量更大,大约还需7到8年。若试验顺利,预计新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

另外,由屠呦呦团队成员、中国中医科学院研究员廖福龙等专家撰写的青蒿素等传统中医药科研论著,有望首次纳入即将再版的国际权威医学教科书《牛津医学教科书(第六版)》。业界认为,这将成为中医文化“走出去”的重要实践成果。

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